Từ Thứ có tên tự là Nguyên Trực (元直), người quận Dĩnh Xuyên[1]. Thời trẻ, ông thích học đánh kiếm. Khoảng những năm 190-193, Từ Thứ cùng bạn là Thạch Thao (石韜, tức Thạch Quảng Nguyên) đi về phía nam đến Kinh Châu, kết bạn với Gia Cát Lượng và Bàng Thống.

Sau đó Từ Thứ đến Tân Dã (thuộc quận Nam Dương) giúp Lưu Bị - lúc đó đang nương nhờ Châu mục Kinh châu là Lưu Biểu. Một thời gian sau Gia Cát Lượng cũng đến làm mưu sĩ cho Lưu Bị bên cạnh Từ Thứ[2].

Năm 208, Tào Tháo mang đại quân xuống đánh Kinh châu. Lưu Biểu qua đời, con là Lưu Tông đầu hàng Tào Tháo. Lưu Bị mang dân sơ tán, bị Tào Tháo đánh bại ở Đương Dương Tràng Bản. Gia quyến Lưu Bị và mẹ Từ Thứ tên là Từ Trắc cũng bị bắt tại đây. Tào Tháo nhờ mẹ Từ Thứ viết thư chiêu dụ con về phía mình. Từ Thứ nhận được thư mẹ bèn từ biệt Lưu Bị sang phục vụ Tào Tháo[2].

Từ khi sang Tào, Từ Thứ không đóng góp gì đáng kể cho họ Tào. Năm 220, Tào Tháo qua đời, Tào Phi lên thay, cướp ngôi Hán Hiến Đế lập ra nhà Tào Ngụy. Từ Thứ được bổ nhiệm là Hữu trung lang tướng (右中郎將) và Ngự sử trung thừa (御史中丞).

Khi Gia Cát Lượng mang quân Bắc phạt đánh Tào Ngụy, nghe tin Từ Thứ và Thạch Thao ở Ngụy chỉ được phong chức quan thấp kém, liền than thở rằng: Nước Nguỵ nhiều kẻ sĩ vậy! Hai người ấy cũng chẳng được dùng ư ?.

Sau đó Từ Thứ lâm bệnh mất, không rõ năm nào. Ông hoạt động khoảng 40 năm từ cuối thời Đông Hán đến đầu thời Tam Quốc.